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NK细胞介导的免疫治疗的思考


2022-06-02 12:51:59      来源:

       20世纪 70年代初,瑞典斯德哥尔摩卡罗琳斯卡研究所的基斯林等人的研究发现了NK细胞。美国贝塞斯达国家卫生研究院的 Herberman等人也报告了类似的发现。 NK细胞被认为是免疫系统中一种特殊类型的细胞,专门用于消除癌细胞。不久之后,人们发现NK细胞也能识别病毒感染的细胞。


       NK细胞是排在T细胞、B细胞之后的第三大类淋巴细胞,是人体固有免疫的核心,不仅与抗肿瘤、抗病毒感染和抗酸老有关,甚至参与超敏反应和自身免疫性疾病的发生,这是我们现在对它的认知。


       NK细胞能够特异性识别缺乏自身MHC I 类分子表达的细胞,并对其发起攻击,这一现象的发现,为NK细胞识别肿瘤细胞打开了一扇门,开创了一个蓬勃发展的NK细胞研究领域,旨在探索参与肿瘤细胞识别的NK细胞受体的分子性质。多年来,人类 NK细胞研究取得了迅速进展,这得益于有关人类NK细胞发育、分化、分子特异性、组织异质性和功能能力的新的详细分子信息。 NK细胞还被研究用于除癌症之外的许多不同疾病,包括病毒性疾病、自身免疫、过敏和原发性免疫缺陷。这些研究领域都间接或直接地为NK细胞介导的靶细胞识别提供了进一步的见解,并为基于NK细胞的人类癌症免疫疗法的发展铺平了道路。


01NK细胞的功能

作为人体抗击癌症的第一道防线,NK细胞大多数具有抗肿瘤细胞毒性。NK细胞在防线中的作用主要包括:

1.NK细胞分泌穿孔素、颗粒酶、颗粒溶素等具有细胞毒性的溶解性颗粒,诱导靶细胞凋亡。

2.NK细胞表达TNF超家族成员结合相应受体诱导靶细胞凋亡,例如FAS结合FAS配体,肿瘤坏死因子相关凋亡诱导受体(TRAIL)结合TRAIL受体(TRAILR)。

3.NK细胞分泌大量细胞因子(如IFN-γ、TNF-α、TNF-β、IL-10),生长因子(如GM-CSF)和趋化因子(如CCL3、CCL4、CCL5、XCL1),招募巨噬细胞、DC细胞、T细胞等友军协同抗战。

4.表达Fc受体(CD16),介导ADCC效应。

1图1 NK细胞的功能


02NK细胞的亚型

NK细胞产生于骨髓,主要存在于淋巴结、骨髓、外周血、肺、脾脏、肝脏等器官内;根据CD56的表达可以分两个NK细胞亚群,CD56dim和CD56bright,其中CD56dim NK细胞具有抗肿瘤细胞毒性,并且两个亚群都能够产生细胞因子。

1图2 NK细胞及亚群在体内的分布(Cell)



03NK细胞识别“缺失自我”

NK细胞识别靶细胞的一个共同点是,它们能够感知缺乏特定自身分子表达的细胞(与T细胞形成鲜明对比),这种自身分子也就是MHC I类分子,是自身细胞身份的象征,就好像我们的护照一样。基于这样的结果,Klas Kärre假设NK细胞可能由缺乏自身特异性抗原(MHC I类分子)表达的靶细胞触发杀伤作用1,2。


人们已经清楚地认识到,NK细胞的激活是通过激活(绿色)和抑制(红色)受体介导的信号之间的平衡来调节的。在许多情况下,抑制主导了激活(图的上半部分)。细胞转化后,抑制性受体的配体MHC I类分子通常会减少或丢失(如图所示)。同时,细胞应激和DNA损伤往往导致配体上调,从而激活肿瘤细胞上的NK细胞受体。这两个事件中的任何一个或其中一个,都将使平衡转向NK细胞激活和诱导细胞溶解效应器功能,从而导致肿瘤细胞杀伤。


图3 NK细胞MHC I类分子受体

04NK细胞活化

早期的研究为NK细胞的分子特异性提供了一些重要的见解,随后许多实验室的研究导致了大量激活和抑制NK细胞受体的鉴定,以精细绘制处于休眠的NK细胞中不同受体对NK细胞溶细胞颗粒极化和脱颗粒的控制。

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基于提高NK细胞的活化而达到治疗目的,目前的治疗策略分为激活杀伤活化受体和阻断杀伤抑制受体两条路径。具体的方法有:

1、细胞因子:IL-2和IL-15,可提高机体内NK细胞活性,但潜在的恶化免疫反应是一个安全问题。

2、活化的NK细胞:将健康捐赠者的NK细胞在体外以IL-2和IL-15刺激后,再输住到癌症患者的血液中。

3、单克隆抗体:针对肿瘤相关抗原的治疗性抗体,如分别识别CD20和EGF受体的利妥昔单抗或西妥昔单抗,可通过NK细胞诱导ADCC。针对抑制分子的抗体,如识别NKG2A的单抗,可增强NK细胞的反应。调控NK细胞检查点的大分子药物PD-1/PD-L1,也已经投入临床使用。

4、基因工程化NK细胞:CAR-NK细胞转基因表达抗B细胞恶性肿瘤的抗CD19或抗CD20受体,IL-2和IL-15增强NK细胞存活,或NKG2D提高肿瘤识别和溶解等不同治疗策略均正在临床试验进行中。

5、NK细胞衔接器:靶向肿瘤抗原(如CD19、CD20或EGFR)、NKp46和CD16的多功能抗体将肿瘤细胞和NK细胞结合在一起,从而触发毒杀肿瘤细胞机制和促进NK细胞分泌细胞因子。


06总结

多年来的许多研究证实了NK细胞在过继性癌症免疫治疗后预防癌症发展和避免复发的能力。也有充分的证据证明NK细胞介导的体外杀伤人类原发性肿瘤细胞。将人源NK细胞输注到癌症患者体内后,已观察到显著的临床反应,并已获得对所观察反应的分子性质的见解。这些观察结果都直接或间接地表明NK细胞在介导癌症免疫监视中的作用。这为过继性免疫治疗背景下探索NK细胞开辟了令人兴奋的可能性。

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