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间充质干细胞MSCs治疗糖尿病的机制-研究编


2020-07-17 15:03:49      来源:

 

      近年来,国内许多医院开展了在2型糖尿病患者中的干细胞治疗研究,2型糖尿病也逐渐被认为干细胞治疗有效且有一定的临床价值。


MSCs治疗糖尿病的机制非常复杂,究竟是改善了β细胞功能还是胰岛素抵抗?如何改善的呢?

1、胰岛β细胞再生

      2012年母教授团队在Diabetes上发表了第一篇动物实验研究,发现输注一次干细胞即能降糖尿病大鼠的血糖,而且确实使胰岛体积增加,β细胞数量增加。他们的研究还发现,除了将β细胞激活外,MSCs还可以通过α细胞转化为β细胞,实现β细胞的原位再生。但这是干细胞治疗作用的主要机制吗?母教授认为不一定。

2、胰岛素抵抗和炎症

      MSCs的作用机制在2型糖尿病中,β细胞的恢复可能不是最重要的。更重要的是胰岛素抵抗,而且越来越多的证据集中于炎症机制。他们的研究发现,MSCs可以显著改善胰岛素敏感性,葡萄糖输注率显著增加,肝脏葡萄糖释放显著降低,胰岛素抵抗指标显著改善。当年杂志的编者按指出,这是首次提出干细胞E4E4治疗是通过改善胰岛素抵抗,而不是促进β细胞功能再生。体外研究也显示,脂肪MSCs治疗对于HepG2细胞葡萄糖代谢酶和胰岛素信号转导相关蛋白都有改善作用,提示了胰岛素敏感性的改善。

3、自噬作用

      研究还发现,MSCs可以显著提高2型糖尿病大鼠胰岛β细胞的自噬能力,改善长期高糖环境下INS-1细胞活性。mRNA和蛋白水平都证实了这一点。而且肝脏自噬作用也显著改善,肝脏摄糖能力提高,合成糖原能力增强。

4、巨噬细胞的核心作用

      研究越来越发现炎症因子是最重要的,巨噬细胞在其中发挥了至关重要的作用,该团队2016年发表在Stem Cell上发表的研究第一次发现这个效果。MSCs可以通过分泌单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)和白介素-6(IL-6)诱导大鼠的巨噬细胞从炎症型M1细胞转变为抗炎型M2细胞,激活PI3K-Akt的表达,从而减轻胰岛素抵抗,还可使胰岛局部M2细胞增加改善β细胞功能。

该团队进行的体内外实验都显示,高糖、脂多糖、糖基化终末产物预处理的MSCs对于糖毒性诱发的β细胞功能损伤有更好的修复作用。

初步动物实验发现,细胞治疗联合艾塞那肽降糖效果更好,在刺激β细胞再生方面,单用时两者都不强,而合用更强。

5、MSCs治疗糖尿病并发症的研究

       在合并并发症的6个月病程的糖尿病大鼠(相当于人25年病程)中,连续输入MSCs后,发现葡萄糖输注率增加,血糖水平下降,HOMA-IR指数改善。这个研究得出了令人吃惊的结果,那就是许多脏器的病变都得到改善。与此相一致的是,该团队做的100例对照双盲研究揭盲后,有些接受MSCs治疗的病人出现视力、心绞痛及脂肪肝病情的改善。

➤肺脏:预处理后的干细胞可以使增厚的肺脏基底膜变薄,M2数量增加,诱导性ROS降低,胶原蛋白染色也会下降,糖尿病大鼠肺脏功能得到改善。

➤肝脏:糖尿病大鼠肝脏空泡变性,脂肪肝及肝脏纤维化严重。而MSCs处理后,细胞形态改善。

➤心脏:MSCs可以使长期糖尿病大鼠心肌功能,心脏超声发现左室摄血分数加短阵收缩力改善。病理方面,糖尿病大鼠心肌细胞形态稀疏,纤维化严重,治疗后这些表现都得到改善。

➤眼:实验同时还发现,MSCs可以使糖尿病大鼠晶体变透明,白内障得到逆转。

6、MSCs治疗肥胖的研究

      研究发现,用干细胞治疗的糖尿病患者出现体重减轻和脂肪肝减轻,而在动物实验中,MSCs治疗或M2高表达的大鼠常较未治疗的大鼠更瘦,这给了他们重要的启发:研究者将M2巨噬细胞输注给肥胖小鼠后,发现小鼠的体重显著降低,脂肪组织含量减少,胶原沉积降低,脂肪组织重塑。从而改善了脂肪组织缺氧,促进血管增加,减少细胞凋亡,脂联素细胞信号增强,最终改善胰岛素抵抗,抑制炎症反应。

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