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干细胞临床转化研究及标准评估体系建设现状
2018-09-18 16:12:10 来源：恒峰干细胞
一、国外研究现状及趋势
截至2016年1月，美国NIH 临床研究网站注册的全球注册干细胞相关临床试验超过5362项，I期、II期、III期、IV期临床研究分别为1789项、2707项、580项和148项。
其中，造血干细胞（HSC）临床研究2543项，占47%。神经干细胞研究（NSC）950项，占18%，主要是旨在修复受损的中枢神经系统；间充质干细胞（MSC）研究707项，占13%，主要涉及疾病类型包括中风、肺结节病、外周动脉疾病、类风湿性关节炎、特发性肺纤维化以及免疫疾病等；胚胎干细胞（ES）/诱导性多能干细胞（iPSC）研究84项，占为2%，主要集中在眼睛、胰腺和多种神经退行性疾病或损伤（如帕金森病、ALS和脊髓损伤）治疗领域。
目前全球共有将近300种干细胞相关药物正在研发，迄今美国、加拿大、欧盟、韩国、日本、新西兰等国家和地区的药品监督管理部门，已经批准13个干细胞制品上市。 2016年2月，TEMCELL®（即Prochymal®）干细胞制品在日本上市销售用于治疗移植物抗宿主病，成为首个得到完全批准的大规模生产的干细胞产品。
目前，已经有相当大的投资用于干细胞治疗临床前研究和临床试验中，但只有为数不多的品种最终获准临床应用。国际上已获准上市的干细胞药品前景并不太乐观，Osiris公司在探索Prochymal用于治疗成人移植物抗宿主病、克隆症和糖尿病等其他病症时屡屡受挫，2013年11月该公司将Prochymal转让给澳大利亚Mesoblast公司。 2013年11月，FCB-Pharmicell用于急性心梗治疗的干细胞药物Hearticellgram-AMI第II/III期的临床试验结果显示失败。
美国食品药品管理局（FDA）对细胞及干细胞治疗采取了分级分类管理模式，按干细胞种类和风险级别管理。FDA针对细胞和基因治疗产品（CGT）发布了《人体细胞治疗和基因治疗指南》、《人类细胞、组织以及细胞的与基于组织的产品机构的现行良好组织规范》（GTP）、《细胞和基因治疗产品的效力试验指南》等一系列法规指南。
欧洲药物管理局（EMA）设有专门的先进治疗委员会，对先进医学治疗产品（ATMPs）制定了类似的法规，如《高级医学治疗产品》、《人类使用医学产品的临床试验》等。
韩国作为国家战略在大力推进干细胞转化应用，韩国KFDA成立了专门机构来修订相关的法规和指南，在整个生物制品里面单列出细胞及干细胞治疗产品的GMP指南，把干细胞作为生物制品来管理，并批准上市了全球首个干细胞治疗新药。
日本采用双轨制对干细胞临床转化进行管理，厚生劳动省既接纳干细胞药品类注册申报，也可受理以先进治疗技术启动的临床研究。
国际细胞治疗协会（ISCT）、国际干细胞研究学会（ISSCR）、细胞治疗认证基金会（FACT）、美国血库协会（AABB）、美国病理学家协会（CAP）、世界卫生组织NRL、世界卫生组织（WHO）、国际标准化组织（ISO）等国际标准化机构长期致力于规范临床细胞治疗，建立了一系列细胞制品、药品临床应用指南、质量评估体系及认证标准。
综上所述，国际上干细胞临床转化普遍实行分级分类监管模式，根据干细胞来源（自体/异基因）、特性（胚胎/成体）和体外处理（扩增/诱导/修饰）方式分类，在分级管理方面根据安全性进行分级，临床转化研究根据风险级别和类型按照相关规范进行评估。
3. 干细胞临床转化面临的主要挑战
国际上，一项新的医疗技术在被大规模应用于临床治疗之前，至少需要经过临床前研究和临床试验两个阶段，只有足够充分的证据证明新疗法优于既有的疗法，且在安全性、有效性、质量可控性以及医学伦理上均通过专业评估后新疗法才可以应用于临床。
利用造血干细胞移植（HSCT）进行造血功能重建治疗血液疾病是最经典和较成熟的干细胞临床应用。据统计WHO成员国中在2009年到2010年期间，1482个移植团队报道的114,217例HSCTs中，骨髓来源占54%、外周血占41%、脐带血占5%。造血干细胞的来源、数量和HLA精确配型是困扰HSCT广泛应用的瓶颈问题。
间充质干细胞（MSC）是继造血干细胞之后最接近临床应用的成体干细胞，国际上已获准上市的干细胞产品中MSC占绝对多数。但是目前其主要困惑在于缺乏确定的量效关系评价策略、通用的质量标准和最佳治疗方案。
神经干细胞对神经系统再生修复前景可观，但可供研究用的神经干细胞来源非常稀缺，诱导性多能干细胞（iPSC）的再生医学潜力十分丰富，可诱导出神经细胞、心肌细胞、肝细胞等特化细胞用于修复组织器官。但iPSC属于高风险干细胞品种，用iPSC治疗人类疾病仍然需要克服许多关键障碍，如具有致瘤性、诱导分化效率低，体外过程漫长加大质量控制难度等。
干细胞被称为医药史上最为复杂的治疗性产品，研发者与监管者均缺乏经验。在缺乏系统的工程化、标准化开发前提下，难以保证细胞制品质量可控性以及临床应用的安全性与有效性。
二、国内研究现状及趋势
1. 我国干细胞临床转化研究及标准评估体系建设现状
20 世纪 90 年代以来，我国开始大力支持干细胞临床研究及应用，2003 年国家药监局发布《人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》，干细胞作为体细胞制剂纳入药品管理，2009 年卫生部发文《医疗技术临床应用管理办法》将干细胞移植归为第三类医疗技术，引发了干细胞治疗究竟是医疗技术还是药品的长期争论。一时期，我国成为了世界上接受干细胞治疗病人最多的国家，其安全性问题受到广泛关注。2012 年 1 月卫生部发文《关于开展干细胞临床研究和应用自查自纠工作的通知》，叫停了未经批准的干细胞治疗。
国家卫计委与食药监局在 2015 年 8 月联合发布《临床干细胞临床研究管理办法（试行）》与《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）》，新办法设立了七道门槛开放干细胞临床研究，实行备案管理制，为探索干细胞临床转化迈出积极的一步。
我国在干细胞及转化应用研究领域起步较早，基础研究几乎与发达国家同步。科技部门通过“973”计划、“863”计划、国家重大科学研究计划等对干细胞的基础研究、关键技术和资源平台建设给予了大力支持，取得了一批标志性成果。目前，我国干细胞领域的论文数量排名国际第2位，一批研究机构进入了国际研究机构前20位，专利数量已经排名国际第3位。
食药监局官网的数据显示，2004 年以来，药审中心共受理了 10 项干细胞新药临床申请，其中“骨髓原始间充质干细胞”、“自体骨髓间充质干细胞注射液”、“间充质干细胞心梗注射液”、“脐带血巨核系祖细胞注射液”获准开展临床试验，但截止 2015 年 3 月，所有这些干细胞药物均在不同阶段夭折。长期以来干细胞临床研究监管滞后、相关标准缺失，到目前为止，我国除造血干细胞外尚无任何一种干细胞治疗技术或产品获准临床应用，真正经济学意义上实现创新的干细胞技术尚未形成。上述状况从一个侧面也反映出我国干细胞治疗技术尚不成熟，缺乏已经证实对疾病治疗具有可推广或进行产业化价值的成果。
2. 标准化、自动化、规模化是干细胞临床转化的必由之路
相当长一段时期干细胞治疗被作为治疗技术来对待，而“技术”本身就存在着探索性和不确定性，受制于人员、技能、场所、时间等条件要求，难以满足不断增加的临床需求。
干细胞来源多样，干细胞供者遗传背景千差万别，各种组织来源及不同代次的细胞区别显著；体外过程对细胞的生理状态、遗传稳定性等构成显著的影响，甚至导致一些重要研究结论难以重现。干细胞制品的动态性、异质性问题就从根本上挑战了药物的均一性、稳定性基本质量要求。
一项治疗手段实现临床转化需要满足安全有效、质量可控、经济可行等基本条件。在缺乏系统的工程化、标准化开发前提下，无法实现细胞制品的质量可控性，更无从保证干细胞临床应用的安全性与有效性。标准化是实现质量可控性前提，自动化可大幅度降低人为因素干扰为标准化提供保障，而规模化制备则为实现标准化、自动化提供经济可行的条件。
经过数十年的发展，国际上已建立起包括 GLP、GCP、GMP、GSP 在内的相对完善的药品评价与管理体系，参照药品监管和评价体系开发干细胞药物有利于建立起统一的规范和标准，促进社会个专业化分工合作，突破干细胞临床转化瓶颈。
1. 全球干细胞临床转化研究现状
截至2016年1月，美国NIH 临床研究网站注册的全球注册干细胞相关临床试验超过5362项，I期、II期、III期、IV期临床研究分别为1789项、2707项、580项和148项。
其中，造血干细胞（HSC）临床研究2543项，占47%。神经干细胞研究（NSC）950项，占18%，主要是旨在修复受损的中枢神经系统；间充质干细胞（MSC）研究707项，占13%，主要涉及疾病类型包括中风、肺结节病、外周动脉疾病、类风湿性关节炎、特发性肺纤维化以及免疫疾病等；胚胎干细胞（ES）/诱导性多能干细胞（iPSC）研究84项，占为2%，主要集中在眼睛、胰腺和多种神经退行性疾病或损伤（如帕金森病、ALS和脊髓损伤）治疗领域。
目前全球共有将近300种干细胞相关药物正在研发，迄今美国、加拿大、欧盟、韩国、日本、新西兰等国家和地区的药品监督管理部门，已经批准13个干细胞制品上市。 2016年2月，TEMCELL®（即Prochymal®）干细胞制品在日本上市销售用于治疗移植物抗宿主病，成为首个得到完全批准的大规模生产的干细胞产品。
目前，已经有相当大的投资用于干细胞治疗临床前研究和临床试验中，但只有为数不多的品种最终获准临床应用。国际上已获准上市的干细胞药品前景并不太乐观，Osiris公司在探索Prochymal用于治疗成人移植物抗宿主病、克隆症和糖尿病等其他病症时屡屡受挫，2013年11月该公司将Prochymal转让给澳大利亚Mesoblast公司。 2013年11月，FCB-Pharmicell用于急性心梗治疗的干细胞药物Hearticellgram-AMI第II/III期的临床试验结果显示失败。
2. 世界主要机构的干细胞分类分级监管模式与评估体系
美国食品药品管理局（FDA）对细胞及干细胞治疗采取了分级分类管理模式，按干细胞种类和风险级别管理。FDA针对细胞和基因治疗产品（CGT）发布了《人体细胞治疗和基因治疗指南》、《人类细胞、组织以及细胞的与基于组织的产品机构的现行良好组织规范》（GTP）、《细胞和基因治疗产品的效力试验指南》等一系列法规指南。
欧洲药物管理局（EMA）设有专门的先进治疗委员会，对先进医学治疗产品（ATMPs）制定了类似的法规，如《高级医学治疗产品》、《人类使用医学产品的临床试验》等。
韩国作为国家战略在大力推进干细胞转化应用，韩国KFDA成立了专门机构来修订相关的法规和指南，在整个生物制品里面单列出细胞及干细胞治疗产品的GMP指南，把干细胞作为生物制品来管理，并批准上市了全球首个干细胞治疗新药。
日本采用双轨制对干细胞临床转化进行管理，厚生劳动省既接纳干细胞药品类注册申报，也可受理以先进治疗技术启动的临床研究。
国际细胞治疗协会（ISCT）、国际干细胞研究学会（ISSCR）、细胞治疗认证基金会（FACT）、美国血库协会（AABB）、美国病理学家协会（CAP）、世界卫生组织NRL、世界卫生组织（WHO）、国际标准化组织（ISO）等国际标准化机构长期致力于规范临床细胞治疗，建立了一系列细胞制品、药品临床应用指南、质量评估体系及认证标准。
综上所述，国际上干细胞临床转化普遍实行分级分类监管模式，根据干细胞来源（自体/异基因）、特性（胚胎/成体）和体外处理（扩增/诱导/修饰）方式分类，在分级管理方面根据安全性进行分级，临床转化研究根据风险级别和类型按照相关规范进行评估。
3. 干细胞临床转化面临的主要挑战
国际上，一项新的医疗技术在被大规模应用于临床治疗之前，至少需要经过临床前研究和临床试验两个阶段，只有足够充分的证据证明新疗法优于既有的疗法，且在安全性、有效性、质量可控性以及医学伦理上均通过专业评估后新疗法才可以应用于临床。
利用造血干细胞移植（HSCT）进行造血功能重建治疗血液疾病是最经典和较成熟的干细胞临床应用。据统计WHO成员国中在2009年到2010年期间，1482个移植团队报道的114,217例HSCTs中，骨髓来源占54%、外周血占41%、脐带血占5%。造血干细胞的来源、数量和HLA精确配型是困扰HSCT广泛应用的瓶颈问题。
间充质干细胞（MSC）是继造血干细胞之后最接近临床应用的成体干细胞，国际上已获准上市的干细胞产品中MSC占绝对多数。但是目前其主要困惑在于缺乏确定的量效关系评价策略、通用的质量标准和最佳治疗方案。
神经干细胞对神经系统再生修复前景可观，但可供研究用的神经干细胞来源非常稀缺，诱导性多能干细胞（iPSC）的再生医学潜力十分丰富，可诱导出神经细胞、心肌细胞、肝细胞等特化细胞用于修复组织器官。但iPSC属于高风险干细胞品种，用iPSC治疗人类疾病仍然需要克服许多关键障碍，如具有致瘤性、诱导分化效率低，体外过程漫长加大质量控制难度等。
干细胞被称为医药史上最为复杂的治疗性产品，研发者与监管者均缺乏经验。在缺乏系统的工程化、标准化开发前提下，难以保证细胞制品质量可控性以及临床应用的安全性与有效性。
二、国内研究现状及趋势
1. 我国干细胞临床转化研究及标准评估体系建设现状
20 世纪 90 年代以来，我国开始大力支持干细胞临床研究及应用，2003 年国家药监局发布《人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》，干细胞作为体细胞制剂纳入药品管理，2009 年卫生部发文《医疗技术临床应用管理办法》将干细胞移植归为第三类医疗技术，引发了干细胞治疗究竟是医疗技术还是药品的长期争论。一时期，我国成为了世界上接受干细胞治疗病人最多的国家，其安全性问题受到广泛关注。2012 年 1 月卫生部发文《关于开展干细胞临床研究和应用自查自纠工作的通知》，叫停了未经批准的干细胞治疗。
国家卫计委与食药监局在 2015 年 8 月联合发布《临床干细胞临床研究管理办法（试行）》与《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）》，新办法设立了七道门槛开放干细胞临床研究，实行备案管理制，为探索干细胞临床转化迈出积极的一步。
我国在干细胞及转化应用研究领域起步较早，基础研究几乎与发达国家同步。科技部门通过“973”计划、“863”计划、国家重大科学研究计划等对干细胞的基础研究、关键技术和资源平台建设给予了大力支持，取得了一批标志性成果。目前，我国干细胞领域的论文数量排名国际第2位，一批研究机构进入了国际研究机构前20位，专利数量已经排名国际第3位。
食药监局官网的数据显示，2004 年以来，药审中心共受理了 10 项干细胞新药临床申请，其中“骨髓原始间充质干细胞”、“自体骨髓间充质干细胞注射液”、“间充质干细胞心梗注射液”、“脐带血巨核系祖细胞注射液”获准开展临床试验，但截止 2015 年 3 月，所有这些干细胞药物均在不同阶段夭折。长期以来干细胞临床研究监管滞后、相关标准缺失，到目前为止，我国除造血干细胞外尚无任何一种干细胞治疗技术或产品获准临床应用，真正经济学意义上实现创新的干细胞技术尚未形成。上述状况从一个侧面也反映出我国干细胞治疗技术尚不成熟，缺乏已经证实对疾病治疗具有可推广或进行产业化价值的成果。
2. 标准化、自动化、规模化是干细胞临床转化的必由之路
相当长一段时期干细胞治疗被作为治疗技术来对待，而“技术”本身就存在着探索性和不确定性，受制于人员、技能、场所、时间等条件要求，难以满足不断增加的临床需求。
干细胞来源多样，干细胞供者遗传背景千差万别，各种组织来源及不同代次的细胞区别显著；体外过程对细胞的生理状态、遗传稳定性等构成显著的影响，甚至导致一些重要研究结论难以重现。干细胞制品的动态性、异质性问题就从根本上挑战了药物的均一性、稳定性基本质量要求。
一项治疗手段实现临床转化需要满足安全有效、质量可控、经济可行等基本条件。在缺乏系统的工程化、标准化开发前提下，无法实现细胞制品的质量可控性，更无从保证干细胞临床应用的安全性与有效性。标准化是实现质量可控性前提，自动化可大幅度降低人为因素干扰为标准化提供保障，而规模化制备则为实现标准化、自动化提供经济可行的条件。
经过数十年的发展，国际上已建立起包括 GLP、GCP、GMP、GSP 在内的相对完善的药品评价与管理体系，参照药品监管和评价体系开发干细胞药物有利于建立起统一的规范和标准，促进社会个专业化分工合作，突破干细胞临床转化瓶颈。
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