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NK细胞-人体的第一道防线


2020-02-10 20:28:39      来源:

NK细胞又称自然杀伤细胞(natural killer cell,NK细胞),是机体内重要的免疫细胞。NK细胞形态上属于大颗粒淋巴细胞,来源于骨髓淋巴样干细胞,其分化、发育依赖于骨髓及胸腺微环境,主要分布于骨髓、外周血、肝、脾、肺和淋巴结,是除T细胞、B细胞之外的第三大类淋巴细胞,约占血液中所有免疫细胞(白细胞数量)的15%。



NK细胞的功能


NK细胞是人体天然免疫系统的细胞,是负责杀伤老化、受病毒感染、肿瘤等异常细胞的最主要“战士”。NK细胞与人体其他的白细胞不同,它不需要接受免疫系统的特殊指令,也不需要其他细胞的配合,自己单独就能识别和攻击外来细胞、癌细胞和病毒感染的细胞。所以,NK细胞被称为是人体的第一道防线,可非特异性直接杀伤异常细胞,这种天然杀伤活性既不需要抗原致敏,也不需要抗体参与,且无MHC限制

除了具有强大的杀伤功能外,还具有很强的免疫调节功能,与机体其他多种免疫细胞相互作用,调节机体的免疫状态和免疫功能。


NK细胞的作用机制

人体内的NK细胞多数处于休眠状态,一旦被激活就会释放穿孔素和颗粒酶,诱导靶细胞凋亡。NK细胞的活性状态受细胞表面多种受体蛋白的调控,简言之,分为2类:杀伤细胞活化受体(KAR)和杀伤细胞抑制受体(KIR)。

目前认为NK细胞还可以通过以下途径发挥杀伤作用:

(1)活化NK细胞表达Fas(CD95)配体和TRAIL(TNF related apoptosis inducing ligand,肿瘤坏死因子相关诱导凋亡配体)分子,诱导CD95+靶细胞和TRAIL受体阳性的靶细胞通过内源酶的级联反应发生凋亡;

(2)细胞因子介导的杀伤作用,NK细胞能合成和分泌多种细胞因子,如IFNγ、TNFα、IL1、IL5、IL8、IL10和GCSF;

(3)ADCC作用。


NK细胞的抗肿瘤特性

NK细胞固有的非特异性肿瘤细胞识别功能,使其杀伤谱更广,反应速度也更快。由于体内生存期较短,潜在的副作用小。大量的临床研究显示,即便是异体NK细胞的过继治疗也未显示严重的副作用,这使得治疗用的NK细胞不受来源限制,来源更加广泛。但是,NK细胞体内数量较少,还需体外扩增以达到治疗所需要的数量。



  虽然NK细胞具有非特异性识别肿瘤细胞的特点,但临床研究结果表明,NK细胞对血液系统恶性肿瘤的治疗效果显著优于实体肿瘤。由于不同制备技术所得到的NK细胞制剂的成分和特性存在差异,其临床研究疗效表现也不一样。异体外周血来源的NK细胞的综合疗效优于细胞系来源、干细胞来源、或自体来源NK细胞。初步临床试验显示,异体外周血来源的NK细胞治疗可显著延长已获得完全缓解的造血系统恶性肿瘤患者无病生存期约至18个月,两年总体生存率可达到约75%,对复发难治型造血系统恶性肿瘤,NK细胞治疗可获得高达40%的缓解率;对实体肿瘤,NK细胞治疗可获得20%的缓解率,疾病发展控制率为75%。


NK细胞抗肿瘤的主要策略

 鉴于NK细胞自身的作用机制,在肿瘤免疫治疗中,主要通过以下策略来促使NK细胞发挥最大的作用:

1,针对肿瘤患者,首选异体NK细胞治疗,以提高肿瘤治疗的效果。而对于肿瘤临床治愈期的患者可以使用自体的NK细胞治疗。

2、适应症的选择上优先选择血液系统的肿瘤治疗,对于实体肿瘤患者着重做配合性治疗,重点不在于减瘤,而在于防止肿瘤的扩散。

3、结合免疫检查点抑制剂(PD-1或PDL-1)共同治疗肿瘤患者。免疫检查点抑制剂,可以解除NK细胞的抑制信号,提高NK细胞的活性。

4. 优化临床治疗方案,结合手术、放疗和化疗,在降低肿瘤负荷后,为NK细胞提供增殖空间,创造良好的微环境。研究表明放化疗可上调肿瘤细胞表面NK细胞活化受体配体的表达,提高肿瘤的敏感性,从而提高NK细胞治疗的缓解率。


NK细胞治疗展望

    NK细胞由于发现较晚,体外培养扩增工艺复杂,因此其开发应用虽已取得显著进展,然而仍远落后于T细胞的研究。但其作为天然杀伤细胞,具有无需预先致敏、快速杀伤及非特异性广谱抗肿瘤等特点,在肿瘤免疫治疗领域具有独特的优势。随着细胞制备技术的突破、免疫检测点抑制剂等开发和应用,以NK为靶向的免疫治疗必将推动肿瘤免疫治疗走向另一个高峰。

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